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腦轉(zhuǎn)移（BrM）長(zhǎng)期以來被認(rèn)為是癌癥相關(guān)死亡的主要原因，約30%的晚期實(shí)體惡性腫瘤患者會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。然而，隨著癌癥患者生存期的延長(zhǎng)和整體預(yù)后的改善，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。盡管臨床采用手術(shù)切除、放射治療、化學(xué)治療、免疫治療及靶向治療等綜合治療手段，腦轉(zhuǎn)移患者的生存預(yù)后仍然不容樂觀。
2025 年 4 月 10 日，北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心白凡教授團(tuán)隊(duì)、中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院張弩教授團(tuán)隊(duì)、中山大學(xué)腫瘤防治中心牟永告教授團(tuán)隊(duì)在 Cancer Cell 期刊發(fā)表了題為：Pan-cancer human brain metastases atlas at single-cell resolution 的研究論文。借助Tissue Cytometry技術(shù)，深入探究了泛癌人類腦轉(zhuǎn)移（BrM）的復(fù)雜微環(huán)境，挖掘出關(guān)鍵的細(xì)胞特征和相互作用，為腦轉(zhuǎn)移的精準(zhǔn)治療帶來了新希望。
本研究通過對(duì)108例BrM樣本和111例原發(fā)腫瘤（PT）樣本進(jìn)行整合性單細(xì)胞RNA測(cè)序分析，系統(tǒng)揭示了不同癌癥譜系和亞群中細(xì)胞狀態(tài)與組成的特征及重塑規(guī)律。研究發(fā)現(xiàn)，惡性細(xì)胞存在三大共性特征：染色體不穩(wěn)定性增加、顯著的增殖與血管生成特征、以及神經(jīng)樣BrM相關(guān)元程序的激活。BrM腫瘤微環(huán)境以免疫抑制性骨髓和基質(zhì)細(xì)胞亞群為主導(dǎo)，這些細(xì)胞群與不良預(yù)后和免疫治療耐藥相關(guān)。此外，研究鑒定出五種不同的BrM生態(tài)型，這些亞型與特定的組織病理學(xué)模式和臨床特征相關(guān)聯(lián)。該工作系統(tǒng)闡明了跨癌種BrM的生物學(xué)特征，提示可能存在可臨床開發(fā)的共性治療靶點(diǎn)。
血管生成性毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞
研究人員使用Tissue Cytometry技術(shù)的多重免疫熒光染色試劑盒方案、TissueFAXS Spectra 成像系統(tǒng)與 StrataQuest 分析軟件，成功揭示了腦轉(zhuǎn)移瘤中血管生成性毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞（ECs）的特殊性。
這些細(xì)胞在 BrM 中不僅展現(xiàn)出淋巴管生成樣和免疫抑制特征，還通過與原發(fā)腫瘤（PTs）對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)，BrM 中的血管生成毛細(xì)血管 E03 細(xì)胞在基因表達(dá)上發(fā)生了顯著重塑，高度表達(dá)淋巴管標(biāo)志性基因（如 LYVE1、TFF3 和 DSP），這一關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)被多重免疫熒光染色實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，有力地闡明了 BrM 微環(huán)境中血管 ECs 的獨(dú)特屬性。
特殊周細(xì)胞亞型（S06）
研究還借助 Tissue Cytometry技術(shù)鎖定了一種特殊周細(xì)胞亞型（S06），這種周細(xì)胞在多種癌癥類型的腦轉(zhuǎn)移瘤中高度富集，并且表達(dá)與血管重塑和生成緊密相關(guān)的基因（如 MMP9 和 PGF）。多重免疫熒光染色實(shí)驗(yàn)再次發(fā)揮關(guān)鍵作用，直觀呈現(xiàn)了這些周細(xì)胞在 BrM 中的富集現(xiàn)象，凸顯了其在腫瘤血管微環(huán)境中的潛在重要性。
腦轉(zhuǎn)移瘤免疫微環(huán)境
針對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤免疫微環(huán)境的研究成果同樣引人注目。通過分析 BrM 樣本，研究發(fā)現(xiàn)黑色素瘤 BrM 的腫瘤微環(huán)境（TME）主要由耗竭 T 細(xì)胞構(gòu)成，這為免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法的應(yīng)用前景提供了重要線索。研究人員還精準(zhǔn)鑒定出一種與缺氧和血管功能相關(guān)的巨噬細(xì)胞亞群（M04），該亞群在不同癌癥類型的腦轉(zhuǎn)移部位顯著富集。深入比較 BrM 和 PTs 的 M1/M2 狀態(tài)后發(fā)現(xiàn)，BrM 中 M1 狀態(tài)顯著降低而 M2 狀態(tài)升高，表明髓系細(xì)胞在腦轉(zhuǎn)移微環(huán)境中整體呈現(xiàn)免疫抑制和腫瘤促進(jìn)狀態(tài)。
NECTIN2-TIGIT
研究的另一大亮點(diǎn)是發(fā)現(xiàn)了 NECTIN2-TIGIT 軸作為 BrM 通用免疫檢查點(diǎn)的潛力。利用鄰位連接測(cè)定（PLA）技術(shù)，研究人員在人類 BrM 切片中驗(yàn)證了成纖維細(xì)胞和 T 細(xì)胞之間以及內(nèi)皮細(xì)胞和 T 細(xì)胞之間的 NECTIN2-TIGIT 相互作用，這為針對(duì)該軸的免疫治療策略開發(fā)奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。
BrM 的生態(tài)型及其臨床相關(guān)性
最后，研究團(tuán)隊(duì)借助Tissue Cytometry技術(shù)對(duì) BrM 的生態(tài)型及其臨床相關(guān)性進(jìn)行了系統(tǒng)分析。通過對(duì)代表性 BrM 樣本進(jìn)行多重免疫組化染色和轉(zhuǎn)錄組重新分析，成功重現(xiàn)了每種生態(tài)型的細(xì)胞組成，為腦轉(zhuǎn)移瘤的精準(zhǔn)分類和個(gè)性化治療提供了關(guān)鍵依據(jù)。
Tissue Cytometry技術(shù)工作流，包含基于TSA技術(shù)的多重免疫熒光試劑盒、全景連續(xù)光譜成像、光譜拆分算法及一鍵式大數(shù)據(jù)分析軟件，在本研究中發(fā)揮了不可或缺的作用，解決了在復(fù)雜腫瘤免疫原位切片中準(zhǔn)確獲得單細(xì)胞陽性信號(hào)表達(dá)水平難、腫瘤微環(huán)境復(fù)雜程度高評(píng)估精度不足等問題，不僅助力科研人員在腦轉(zhuǎn)移瘤領(lǐng)域取得重大突破，更為未來的臨床應(yīng)用和藥物開發(fā)指明了方向，有望顯著改善腦轉(zhuǎn)移瘤患者的治療效果和生活質(zhì)量。
